KIMIA FARMASI

oleh : dinna  

dosen DIII Farmasi STIKES Muhamadiyah Ciamis jawa barat

Berdasarkan struktur kimia, antibiotika dibagi menjadi beberapa golongan yaitu
Gol β laktam
l gol penisilin : penisilin G, Ampisilin, Amoksilin dll
l gol sefalosporin : sefadroksil, sefotaksim, sefriakson dll
Gol tetrasiklin :
l tetrasiklin, oksitetrasiklin, klortetrasiklin dll
Gol aminoglikosid :
l gentamisin, neomisin, streptomisin kanamisin dll.
Gol makrolida :
l eritromisin, spiramisin dll.
Gol linkomisin :
l klindamisin, linkomisin dll.
Gol polipeptida :
l polimiksin A,B,C,D dan E.
Gol kuinolon :
l ofloksasin, ciprofloksasin, asam nalidiksat dll.
Gol sulfonamid dan trimetoprim :
l sufosetamid, sulfodiazin, sulfometoksazol dll.
9. Gol Kloramfenikol
Klasifikasi antibakteri

Gugus β laktam
Terdapat pada antibiotik yaitu
1. Golongan penisilin
2. Golongan sefalosporin

PENISILIN

1. Sistem cincin penisilin merupakan suatu cincin β laktam segi empat dan satu cincin tiazolidin segi lima. Bisiklik yang tidak tersubstitusi diberi nama penam
2. Penisilin tersendiri dapat dianggap suatu turunan asil suatu kerangka dasar umum, asam 6-aminopenisiloat (6-APS) yang tidak mempunyai daya antibiotik. 6-APS menyudut disepanjang poros N-4/C-5 dan menyebabkan 3 pusat kiral (C-3, C-5, C-6)
3. Berdasarkan struktur biogenetiknya 6-APS merupakan dipeptida gabungan sistein dan valin.
4. Benzilpenisilin (penisilin G) adalah salah satu penisilin yang terdapat dialam, dan merupakan antibiotik pertama yang dibuat besar-besaran dengan tekhnik fermentasi, benzilpenisilin atau penisilin G suatu senyawa yang tidak toksik tetapi sangat aktif terhadap sepsis stafilokokus, meningitis, atau gonore
5. Cincin penam adalah suatu dipeptida yang terdiri dari sisteina dan sisa valin. Karena ketegangan segi-4 β-laktam, cincin tersebut mudah pecah oleh higrolisis asam atau alkoholis, dan logam berat seperti Zn,Cu,Pb.
6. Kepekaan penisilin terhadap asam cukup beragam, bergantung pada strukturnya . misalnya fenoksimetilpenisilin lebih tahan terhadap pemutusan dibandingkan dengan benzilpenisilin, oleh karena itu lebih cocok untuk pemakaian oral.
7. Penisilin atau penem ditemukan pada tahun 1929 oleh Sir Alexander Fleming.
8. Penisilin dihasilkan oleh jamur penicillium notatum dan P.chrysogenum.

Mekanisme kerja antibiotik β-laktam :
o Antibiotik gol β-laktam merusak dinding sel bakteri.

Mekanisme pertahanan bakteri :
o Bakteri membentuk enzim β-laktamase (penisilinase) gram positif disekresi ke medium gram negatif tetap didalam sel.
o Jadi organisme gram positif merusak antibiotik dengan cepat.
o Muncul galur bakteri tahan β-laktam.

Turunan Penisilin
Fenoksimetilpenisilin (penisilin V), penisilin semisintetik dibuat dengan cara fermentasi.
Propisilin termasuk fenoksipenisilin, penisilin semisintetik, turunan asam R,S-2-fenoksibutirat 6-APS.
Diklosasilin termasuk isoksazolinpenisilin.
Ampisilin, amoksilin, pivampisilin turunan ion zwitter asam R-2-amino-2-aminobenzil penisilin
Karbenesilin adalah α-karboksibenzil-penisilin, yang dibangun dari R,S-2-fenilmalonat dan 6-APS.
Sefaleksin dan sefaklor mempunyai rantai samping fenilglisin, seperti pada ampisilin.
Keaktifan sefalosporin C hanya seperseribu keaktifan benzilpenisilin, sehingga pemakaiannya terbatas.
Tahan terhadap hidrolisis enzim dan menjadi pekat dalam saluran kemih sehingga berguna untuk infeksi saluran kemih yang disebabkan organisme gram negatif.
Sefalotin banyak dipakai, spektrum luas, dan tahan laktamase.
Sefaleksin (analog ampisilin) aktif secara oral, stabil terhadap asam.
Sefotaksim dan moksalaktam sangat aktif terhadap meningitis.

Hubungan struktur aktivitas
Aktivitas antibakteri penisilin dan sefalosporin bergantung pada keutuhan cincin penam dan 3-sefem.
Terbukanya cincin β laktam mengakibatkan seluruh aktivitas hilang.
Kestabilan terhadap asam dan β laktamase tergantung pada struktur.
Meningkatnya kestabilan terhadap asam karena : adana gugus yang menarik elektron diposisi α ke gugus amida rantai samping.
Inaktivasi oleh β laktamase khususnya lebih sulit pada penisilin yang punya residu asil (umpamanya dikloksasilin) karena hambatan keruangan.

Farmakologi
l Terapi praktis penggolongan antibiotik β-laktam, berdasarkan :
a). Spektrum kerja
b). Kestabilan terhadap asam
c). Kestabilan terhadap β-laktamase
d). β-laktamase adalah enzim bakteri yang mempengaruhi hidrolisis cincin β-laktam penisilin dan sefalosporin.
l Resistensi bakteri shg mengakibatkan inaktivasi antibiotik, substrat tempat sergapnya dinamakan :
a). Penisilinase (β-laktamase I)
b). Sefalosporinase (β-laktamase II)
c). Enzim bakteri yang meng inaktivasi kedua antibiotik tsb ((β-laktamase spektrum luas)

l Tetrasiklin adalah golongan antibiotik yang diisolasi dari Streptomyces aureofaciens
l Tetrasiklin yang lebih baru (doksisiklin dan minoksiklin) berbeda dengan anggota yang lebih tua dalam farmakokinetiknya (absorbsi lebih baik dan waktu paruh yang lebih lama)
l Tetrasiklin berupa senyawa kristal berwarna kuning, yang dalam daerah Ph fisiologik sedikit larut dalam air, dapat membentuk garam dengan asam dan garam.

l Kerangka dasarnya adalah oktahidronaftasen yang mengandung satu gugus dimetilamino dan satu gugus karboksamida dan secara khas tersubstitusi dengan fungsi oksigen (gugus OH, enolik, fenolik)
l Tetrasiklin mempunyai lima pusat asimetrik yang dikenal konfigurasi absolutnya.
l Sifat asam diberikan oleh gugus hidroksilenol pada C3 (sebagai bagian gugus asam karboksilat. Dan oleh struktur fenol – diketon (C10 sampai C12)
l Sifat basa diberikan oleh pKa tetrasiklin hidroklorid adalah 3,3 (gugus OH pada C3) 7,7 (struktur fenol – diketon) dan 9,7 (gugus dimetilamino)

l Untuk terapi, tetrasiklin digunakan dalam bentuk hidrokloridnya yang bereaksi dengan asam kuat yang larut dalam air, dan sebagai akibatnya hidrolisis condong untuk mengendap.
l Jenis kerja tetrasiklin adalah bakteriostatik.
l Sistem fenol – diketon menyebabkan dapat membentuk khelat dengan logam bervalensi dua atau lebih (Fe2+, Mg2+, Ca2+, Al3+) kompleks khelat tidak larut dalam air.
l Dengan anion (fosfat dan sitrat) dan zat netral (kafein, polivinil-pirolidon) tetrasiklin membentuk kompleks lemah. Efek ini dimanfaatkan untuk pembuatan sediaan parenteral.
l Epimerisasi pada C4 terjadi pada Ph antara 2 sampai 6 akan memberikan reaksi yang bolak – balik.
l Bergantung pada komposisi larutan bergeser kearah epi.
l Pada ph ≤ 2 tetrasiklin dengan hidroksil pada C6 akan membebaskan air. Dengan aromatisasi akan terbentuk anhidrotetrasiklin.
l Klortetrasiklin adalah labil terhadap basa. Sebagai hasil urai adalah isoklortetrasiklin yang terjadi dengan pembukaan cincin dan kemudian laktonisasi gugus karboksil yang terbentuk pada tahap antara dengan hidroksil pada C6.

PEMBUATAN
l Tetrasiklin yang digunakan dalam terapi diperoleh secara mikrobiologik dari filtrat biak jenis streptomyces atau dengan cara semisintetis. Pembuatan rolitetrasiklin dimulai dari tetrasiklin yang dengan paraformaldehid dan pirolidin akan teraminometilasi.
l Dalam larutan air lambat laun akan terurai menjadi komponen akhir sampai terjadi kesetimbangan.

Farmakologi tetrasiklin
Antibiotik spektrum luas untuk bakteri gram egatif dan positif termasuk riketsia.
Indikasi khas untuk terapi oral jangka waktu lama pada infeksi campur sal pernapasan dan sal empedu.
Bahaya pewarnaan kuning gigi bayi permanen dan tertimbun di tulang, dapat terjadi bila di konsumsi pada kehamilan ke 5 bulan.
Tidak boleh digunakan bersama antasida atau sediaan besi.



Pada tahun 1947 Burkholder mengisolasi suatu galur streptomyces (S.venezuela) pembentuk antibodi, setahun kemudian dari filtrat biaknya dapat diperoleh kloramfenikol kristal.
Kloramfenikol atau D-(-)-treo-2-dikloroasetamido-1-(4-nitrofenil)-1,3-propandiol. Adalah senyawa fenil-propan tersubstitusi.
Kloramfenikol mempunyai dua unsur struktur yang tidak lazim untuk bahan alam, yaitu suatu gugus nitro aromatik dan residu diklor asetil.
Turunan yang gugus hidroksilnya pada C3 terdapat sebagai ester juga digunakan dalam terapi.
Gol. Ini antara lain kloramfenikol-palmitat (asam palmitat = C15H31COOH) dan kloramfenikol hemisuksinat natrium (garam natrium ester hemisuksinat)

Azidamfenikol
Azidamfenikol yang mengandung residu asam azido asetat hanya digunakan lokal dalam bentuk larutan dalam air untuk tetes mata

Biotransformasi kloramfenikol
Metabolit utama kloramfenikol adalah glukuronida nya yang bekerja antibiotik, yang dibuat dihati dan di ekskresikan di ginjal.
Karena pada bayi prematur dan neonatus kemampuan metabolisme hati belum matang sehingga dapat terjadi akumulasi.
Reaksi biotransformasi lain adalah reduksi gugus nitro menjadi amino dan hidrolisis ikatan amida, tapi kurang penting.

Farmakologi Kloramfenikol
Antibiotik spektrum luas dengan cara kerja bakteriostatik.
Indikasi untuk infeksi salmonella (penyebab tifus dan paratifus)
Sebagai antibiotik alternatif karena efek sampingnya dapat merusak sistem pembentukan darah.
Komplikasi paling berbahaya adalah pansitopenia (pengurangan jumlah total sel darah) dan anemia aplastik.

Kerangka dasar linkomisin adalah trans-1-metil-4-propil-L-prolin dan α-metiltioglikosida aminooktosa yaitu linkosamin, yang terikat dengan ikatan amida.
Spektrum kerja antibiotika pada mikroorganisme gram positif dan mikroba anaerob gram negatif.
Digunakan untuk infeksi yang disebabkan oleh stafilokokus, dan mikroba yang resisten terhadap AB β laktam dan eritromisin.
Klindamisin semisintetik, hidroksil pada C7 dengan inversi konfigurasi digantikan oleh klor.

Eritromisin mengandung cincin lakton yang diberinama eritronolid, gula amino D-desosamin, gula netral L-kladinosa.
Antibiotik golongan ini mempunyai ciri cincin lakton makrosiklik 12 anggota sampai 16 anggota, yang terikat secara glikosidik, dengan satu atau dua gula amino.
Kerangka dasar yang lain : gula netral yang terikat langsung pada cincin lakton atau dengan gula amino
Eritromisin sebagai basa sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol dan pelarut organik lain dan berasa pahit.
Pada ph dibawah ph 4 Cepat terurai, maka pemberian secara oral dalam bentuk sediaan diperlambat yang tahan terhadap asam lambung.
Sediaan parenteral digunakan garam yang larut dalam air seperti laktobionat.
Asam laktobionat adalah suatu hasil oksidasi laktosa adalah asam-4-0-β-D-galaktopiranosil-D-glukonat
Reaksi eritromisin dengan asam klorida karboksilat atau anhidrida asam karboksilat hidroksil desosamin teresterkan, dan menghasilkan senyawa lauril sulfat yaitu eritromisinestolat tidak mempunyai rasa pahit yang khas eritromisin.
Makrolida utama adalah eritromisin (eritromisin A),
Termasuk gol makrolid lain adalah spiramisin.

Farmakologi eritromisin
Jenis kerja eritromisin adalah bakteriostatik.
Indikasi untuk infeksi yg disebabkan haemophilus influensa, efek samping kecil.
Penggunaan oral dapat terjadi gangguan GIT ringan.
Spiramisin ekskresi yang tinggi ke dalam saliva, cocok untuk menangani infeksi bakteri di daerah rongga mulut.

Golongan Aminoglikosida :
1. gol. Streptomisin,
2. gol. Neomisin-paramomisin,
3. gol. Kanamisin-gentamisin
Streptomisin untuk membedakan dengan streptomisin lainnya disebut streptomisi A. diperoleh dari streptomyces griseus.
Hanya streptomisin A yang penting untuk terapi.
Sebagai rangka dasar antibiotika aminoglikosida adalah monosakarida, aminomonosakarida (gula amino), dan siklitol basa tersubstitusi (turunan sikloheksan dengan paling kurang tiga gugus hidroksil)
Masing – masing komponen dihubungkan satu sama lain dengan ikatan glikosidik.

Golongan Streptomisin A
l Aglikon streptomisin terdiri dari :
l streptidin, suatu 1,3-diguanidino-2,4,5,6-tetrahidroksisikloheksan yang berkonfigurasi all trans.
l Dua komponen gula yang yang membentuk disakarida streptobiosamin yaitu L-streptosa dan N-Metil-L-2-glukosamin, keduanya terikat pada α glikosidik.

Golongan neomisin-bromomisin
l Kerangka dasar neomisin – paramomisin adalah 2-desoksitretamin yang sebagai aglikon terikat dengan bagian mono dan disakarida
l Neomisin berasal dari streptomyces fradiae yang bagian utamanya adalah neomisin B. neomisin B utama diberinama framisetin.
l Paramomisin diperoleh dari biakan streptomyces rimosus.

Golongan kanamisin – gentamisin.
l Kerangka dasar kanamisin - gentamisin adalah 2-desoksitretamin, tapi terikat dengan dua monosakarida.
l Kanamisin berasal dari streptomyces kanamycetius dan gentamisin, sisomisin dari mikromonospora.
l Ciri khas antibiotik aminoglikosida adalah spektrum kerjanya yang luas.

Farmakologi aminoglikosida
Spektrum luas untuk gram positif dan cara kerja bakterisid.
Indikasi Streptomisin, dicadangkan untuk indikasi khusus yaitu tbc.
Neomisin toksisitas tinggi pada penggunaan sistemik, shg dipakai untuk pemakaian luar infeksi kulit dan selaput mukosa.
Indikasi utama Gentamisin infeksi berat saluran kemih.
Efek samping aminoglikosid secara umum adalah ototoksisitas permanen (gangguan keseimbangan dan pendengaran) karena menyebabkan kerusakan saraf otak ke-8.
Efek samping neurotoksik tergantung dosis dan lama penggunaan.

Antibiotik polieptida dibangun secara siklik.
Polipeptida homomer hanya terdiri dari asam amino.
Polipeptida heteromer mempunyai kerangka lain.
Ikatan homodet, cincin asam amino terikat satu sama lain melalui ikatan amida.
Ikatan heterodet, ikatan tidak hanya ikatan amida tapi ada ikatan lain misal jembatan disulfida.
Tirosidin adalah dekapeptida homomer-homodet basa.
Digunakan untuk terapi adalah golongan tirotrisin di peroleh dari Bacillus brevis.

Gramisidin merupakan pentadekapeptida linier heteromer, yang gugus amino terminalnya terformilasi dan gugus karboksil terminalnya teramidasi dengan etanolamin. Rantainya secara bergantian asam amino L dan D.
Basitrasin adalah dodekapeptida dengan cincin yang dibentuk dari 7 asamn amino. Cincin 2-tiazolin yang terletak pada rantai samping mengandung L-isoleusin dan L-sistein terminal.
Polimiksin adalah dekapeptida heteromer-homodet dan mempunyai cincin heptapeptida.

Farmakologi AB Polipeptida
l Gramisidin dan basitrasin digunakan sbg AB lokal, bekerja thd bakteri gram positif.
l Polimiksin pada pemberian oral tidak diabsorbsi, sehingga digunakan untuk infeksi usus dan digunakan untuk mereduksi kuman didalam usus sebelum pembedahan.

Sulfonamid mengandung bagian sulfanilamido yang tidak tersubstitusi dan 4-amino benzolsulfonil dinamai sulfanilil.
Sulfanilamid, yaitu 4-amino-benzensulfonamida. Bekerja bakteriostatik.
Sulfalen dan sulfadoksin mempunyai paro waktu sangat lama.
Salazosulfapiridin merupakan golongan sulfonamid yang sukar diabsorbsi

Posted in: